Biotechnologie : des bulletins d’analyse fiables grâce à la centralisation des données

L’assurance qualité, structure indispensable de la production des produits de santé

L’étape terminale de la production d’un médicament ou vaccin consiste à « libérer le lot ». Derrière cette formule simple se cache un système strict et très réglementé d’assurance qualité. Ce dernier, dont la réglementation est étroitement contrôlée par les autorités de santé, est l’organe qui rend la décision finale sur la qualité du lot produit. Il s’assure de la correspondance entre le produit fini et le cahier des charges, décrit dans les modules 2 et 3 du dossier d’autorisation de mise sur le marché et dans le certificat de conformité délivré par les autorités de santé. En France, la libération d’un lot est subordonnée à l’approbation du pharmacien responsable, qui rend son avis après consultation du bulletin d’analyse du lot. On comprend aisément que ce document est loin d’être anodin et que sa rédaction doit être réalisée avec le plus grand soin.

Le système d’assurance qualité (AQ) se construit tout au long du développement du médicament, depuis les étapes précoces de R&D jusqu’après la mise sur le marché. C’est un système dynamique qui, grâce aux connaissances sans cesse générées et à des modèles statistiques de management du risque qualité, évolue de manière à éviter qu’un produit de santé ne soit pas conforme à ses spécifications. Composante indispensable d’une entreprise pharmaceutique, l’assurance qualité a vu son rôle prendre une place de plus en plus prépondérante avec l’essor du QbD. En effet, ce nouveau paradigme et ses puissants outils ont permis un meilleur contrôle de la qualité des produits de santé. Jusqu’à permettre, en 2010, la mise sur le marché du premier anticorps monoclonal, par Roche/Genentech, dont le développement et le cahier des charges colle parfaitement au concept QbD tel que prévu par les autorités de santé. Depuis, d’autres laboratoires ont suivi le mouvement et implémenté complètement le QbD au sein de leur production de produits issues des biotechnologies^1–5.

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Les défis de l’assurance qualité à l’heure du QbD

Ainsi, l’AQ est un département, dont le rôle crucial s’articule avec tous les autres services de l’entreprise. Elle est chargée d’établir le bulletin d’analyse à la fin de la production. Ce dernier comporte les résultats des contrôles qualité réalisés tout au long du procédé de fabrication, ainsi que ceux des   matières premières, des étapes de nettoyage, de conditionnement et de stockage. On comprendra, donc, que la compilation des données issues des différents analyseurs, leur traitement et leur archivage n’a d’autre but que d’arriver à ce point critique, véritable GO/NO GO du produit fini. Ce stade crucial est, par ailleurs, celui qui doit être le plus rapide et réactif, ce afin de limiter au maximum l’immobilisation du lot ou, si besoin, de prendre les actions correctives nécessaires^3,4,6,7.

Cependant, devant la masse d’informations générées, il est laborieux, chronophage et lent de réunir toutes les données pour les compiler dans un seul document afin de prendre la bonne décision. Dans ce document, on devra retrouver les résultats des différents contrôles qualité mais aussi une justification des écarts observés au cours du procédé de fabrication, ainsi que les preuves permettant d’affirmer que ces écarts n’impactent pas la qualité du produit fini. En outre, des points cruciaux peuvent être « égarés » au sein des données lors de leur archivage et/ou de leur stockage (lien vers article « Gain de productivité… »). De plus, si leur intégrité venait à être compromise, il serait encore plus long, voire impossible d’établir le bulletin d’analyse.

Lucullus, un outil conforme aux directives de qualité

Face à ce problème, in fine très réglementaire, le logiciel Lucullus apporte des solutions d’organisation et de sécurisation des données inégalées à ce jour. La possibilité de centralisation de toutes les données, y compris les « metadata », et de leur organisation par numéro de lot, le logiciel est à même de créer un vaste répertoire structuré au sein duquel il sera aisé de naviguer pour récupérer les informations nécessaires. De plus, ce software va beaucoup plus loin en permettant un étiquetage personnalisé (codes-barres, QR codes…) ce qui rend possible le suivi de tous les produits connexes.

Sur des procédés de fabrication complexes, comme le sont généralement ceux pour les médicaments biotechnologiques ou les procédés de fermentation, nombre de produits sont réalisés à façon et suivant l’évolution de la croissance cellulaire au sein d’un bioréacteur. Ainsi, les milieux de culture sont réalisés suivant des « recettes » propres à chaque situation. Dans ce type de configuration, Lucullus va permettre d’intégrer toutes les petites variations au sein des données. Plus encore, le logiciel peut être aisément connecté aux appareillages présents pour recueillir des informations précieuses qui seront enregistrées (balances, chaînes analytiques, sondes de pressions ou de températures) et disponibles pour l’AQ, facilitant, de fait, le travail d’élaboration du bulletin d’analyse.

Génération automatique du bulletin d'analyse

Une autre des fonctionnalités importantes de Lucullus est la possibilité de générer automatiquement le bulletin d’analyse. Cette manœuvre, rendue possible par la centralisation des données sur une seule interface, possède deux avantages :

• Il s’agit, ni plus, ni moins, de la compilation de toutes les données du lot sous un seul document hiérarchisé et entièrement paramétrable via des modèles.
• La génération de ce document, ne faisant pas intervenir l’homme, est soumise à un risque d’erreur plus faible que la compilation manuelle de tels volumes de données.

Des documents compatibles avec les directives

A noter également que les documents ainsi produits sont compatibles avec les directives ICH Q8 et Q12. Plus encore, le software comprend les points clés qui seront intégrés dans la directive ICH Q13 traitant de la production en continu qui sera discutée au cours de l’année 2019.

Un partage et une exportation facilités

Enfin, le système Lucullus comprend un système d’hébergement « cloud » des données, ce qui permet un partage facilité, que ce soit du site de production vers les services centraux, que du siège vers le site. Ainsi, les bulletins d’analyse peuvent être préparés selon des modèles qui serviront à toute l’entreprise, facilitant ainsi leur traitement. De plus, la sécurité des données est assurée, le logiciel répondant à la directive CFR 21 part 11 de la FDA, traitant de la sécurisation et de l’enregistrement des données numériques. Pour finir, le bulletin d’analyse généré peut facilement être exporté vers divers formats informatiques, permettant un transfert facilité des documents vers des tierces parties (autorités de santé, laboratoire d’audits, services centraux…).

Le rôle crucial de l’AQ au sein d’une entreprise pharmaceutique, est de s’assurer que les produits de santé fabriqués soient conformes au cahier des charges établi lors de leur développement. Ce service doit, de fait, traiter des volumes de données immenses et n’a pas le droit à l’erreur au risque de faire perdre à la société argent, temps et crédibilité. Lucullus, par ses fonctionnalités innovantes et intégratives, est un outil qui se conforme aux directives qualité des autorités de santé.

Sources bibliographiques :

1. 1. Newcombe, A. R. The Evolution of Quality by Design (QbD) for Biologics. PDA J Pharm Sci Technol 68, 320–322 (2014).
2. Verch, T. Application of quality by design and statistical quality control concepts in immunoassays. Bioanalysis 6, 3251–3260 (2014).
3. Kelley, B. Quality by Design risk assessments supporting approved antibody products. MAbs 8, 1435–1436 (2016).
4. Kelley, B. Foreword: Quality by Design for monoclonal antibodies: Description of an integrated system. Biologicals 44, 281 (2016).
5. Çelik, M. Quality by design, process analytical technology, GMP and regulatory affairs. Pharmaceutical Development and Technology 23, 553–553 (2018).
6. Dickerson, J. A., Schmeling, M., Hoofnagle, A. N. & Hoffman, N. G. Design and implementation of software for automated quality control and data analysis for a complex LC/MS/MS assay for urine opiates and metabolites. Clinica Chimica Acta 415, 290–294 (2013).
7. Sommeregger, W. et al. Quality by control: Towards model predictive control of mammalian cell culture bioprocesses. Biotechnology Journal 12, 1600546 (2017).