Quality by Design : sécuriser la qualité de vos produits biologiques en optimisant les PAT

Le big data, un changement de paradigme

L’ère du Big Data a eu un impact déterminant sur la gestion de la qualité des produits de santé, plus particulièrement pour les biomolécules et autres produits de biotechnologies, et a permis un complet changement de paradigme dans la conception et la gestion des procédés de fabrication.

Le « Quality by Design », élément clé du big data

De là découle directement le concept de « Quality by Design »¹ ou QbD, concept défini dans les directives des autorités de santé (EMA, FDA et ICH Q8(R2) et Q11) comme « une approche systématique du développement d’un médicament, permettant, sur la base des connaissances scientifiques (Knowledge Management), d’optimiser la qualité des produits et de leur procédé de fabrication ».

Le QbD consiste, dans un premier temps, à générer de l’information sur le produit que l’on développe pour réaliser à priori un cahier des charges exhaustif des caractéristiques du produit. On y identifie les caractéristiques critiques en termes de qualité du produit.

A ce stade, on a généré des données préliminaires concernant le produit et on a défini un « idéal » qui sert de base à la conception des procédés de production.

Commence, alors, le second temps, qui correspond à un processus d’amélioration continue. Des caractéristiques critiques, on tire les paramètres critiques des procédés de production utilisés pour fabriquer le produit. Ce sont eux qui vont déterminer les contrôles à réaliser, afin de rejoindre les objectifs fixés lors de la réalisation du cahier des charges du produit. Les données générées par le contrôle qualité tout au long du procédé vont alors être implémentées dans les connaissances préexistantes et servir à améliorer l’espace de connaissance dans lequel le produit est développé, permettant d’enrichir le cahier des charges. Ensuite le cycle se répète².

Ainsi, virtuellement, le QbD pourrait se passer de contrôles car l’impact de chaque variation dans le procédé de fabrication serait connu, les actions correctives se mettraient en place automatiquement pour compenser ses variations, pour que le produit reste identique en tout point de lot à lot.

Le PAT, pierre angulaire du QbD

La pierre angulaire sur laquelle repose le concept du QbD est donc l’analyse et le contrôle des paramètres de fabrication durant le procédé lui-même. Ce pivot correspond aux « Process Analytical Technologies » (PAT) reprenant les technologies de mesure existantes et applicables à une ligne de production, afin d’extraire et analyser les données générées lors de la réalisation des différentes étapes de production pour, ensuite, déterminer quelles actions correctives sont à mettre en place pour atteindre l’objectif de qualité^1,3,4. Le PAT a favorisé la mise en place de nombreuses mesures en ligne (analyse de gaz, biomasse, analyse de glucose etc.) ainsi que des mesures « off-line » ou « at-line » (HPLC ou autres) permettant la récupération d’informations cruciales.

Des enjeux déterminants dans le domaine de la culture cellulaire

Pour des procédés de fabrication simples et sur des produits relativement peu complexes, l’intérêt du QbD et des PAT peut sembler limité. Cependant, lorsque des procédés très fins pour des produits plus complexes sont utilisés, des écarts de qualité peuvent rapidement se chiffrer en centaines de milliers d’euros. Dans le secteur des biotechnologies de la santé par exemple, la production d’anticorps monoclonaux fait appel à des cultures cellulaires^5–8. Pour permettre une production optimale et atteindre les standards de qualité, il est impératif d’exercer un contrôle très précis des paramètres du procédé. La démultiplication du nombre de sondes existantes et l’augmentation très importante de la quantité de données générées induisent un retour aux limitations classiques du Big Data : comment traiter rapidement des volumes de données toujours plus importants ? D’autant plus que les données, pour un procédé de production, ne sont que très rarement centralisées sous un seul fichier mais représentent des bibliothèques vastes et non indexées de données brutes. Une réelle forêt d’informations dans laquelle il est facile de se perdre.

Lucullus, le software qui a intégré ces évolutions

C’est ce point particulier que Lucullus cherche à combler et faciliter. Par son architecture de plateforme intégrative des données, ce software permet de recueillir, d’organiser et de centraliser les données des PAT en un seul document facilement et rapidement consultable.

La force de Lucullus se trouve aussi dans ses possibilités d’intégration de matériels tiers, comme des analyseurs externes, at-line ou off-line, qui peuvent être aisément connectés au logiciel sans nécessité d’achats de nouveaux équipements ou de modifications lourdes du programme informatique. C’est là un point particulièrement intéressant, qui permet l’intégration de sondes parfois très onéreuses telles que des spectromètres RAMAN ou de masse.

Bien plus que cela, Lucullus est à même d’être utilisé pour des actions encore plus vastes. En effet, le software se compose de différents modules.

• Le premier permet la planification complète du procédé en amont de sa réalisation en termes de réservation des équipements, des ressources et de toutes les actions qui seront liées au procédé telles que l’échantillonnage qui sera nécessaire au cours du procédé de production. Cette planification peut aussi bien être réalisée sur site que hors-site, permettant au manager de transmettre des ordres de production dans toutes les circonstances.

• Le second module permet de suivre toutes les étapes préparatives inclues dans le procédé de production, comme la réalisation des milieux de culture, avec la possibilité de gérer les stocks et l’étiquetage directement depuis le logiciel permettant un suivi optimisé en amont et en aval du procédé.

• Le troisième module s’intéresse à l’exécution du planning préalablement préparé, avec des possibilités d’automatisation et des personnalisations très précises des seuils d’alarmes ou des échantillonnages à réaliser.

• Enfin, le quatrième et dernier module permet l’analyse et l’évaluation de toutes les données récoltées en amont et au cours de procédé en accélérant le pré-traitement des informations et en incorporant les outils nécessaires. De plus, il est possible de créer des modèles d’évaluation des données permettant même la comparaison avec des données générées lors de cycles de production précédents. Toutes ces évaluations seront regroupées dans le rapport final stocké sur une base de données sécurisée et aisément exportable pour permettre un partage facilité entre les différentes parties.

Face aux contraintes et aux défis du QbD, le logiciel Lucullus est une solution performante et puissante pour faciliter et accélérer les PAT, permettant de répondre rapidement à des variations dans le procédé de production et, de fait, sécurisant la qualité du produit.

Pour toutes ces raisons, Lucullus est un outil particulièrement performant, d’autant plus que les autorités de santé d’Europe, d’Amérique du Nord et, plus généralement, mondiales, s’intéressent de très près à ces problématiques^9–12.

Sources bibliographiques

1. QbD and PAT: From Science to Compliance. European Pharmaceutical Review
2. Rathore, A. S. & Winkle, H. Quality by design for biopharmaceuticals. Nature Biotechnology 27, 26–34 (2009).
3. An Introduction To Process Analytical Technology. Available at: https://www.pharmaceuticalonline.com/doc/an-introduction-to-process-analytical-technology-0001. (Accessed: 2nd January 2019)
4. Successful PAT implementation in pharmaceutical manufacturing. European Pharmaceutical Review
5. Looby, M. et al. Application of quality by design principles to the development and technology transfer of a major process improvement for the manufacture of a recombinant protein. Biotechnology Progress 27, 1718–1729 (2011).
6. Nagashima, H., Watari, A., Shinoda, Y., Okamoto, H. & Takuma, S. Application of a Quality by Design Approach to the Cell Culture Process of Monoclonal Antibody Production, Resulting in the Establishment of a Design Space. Journal of Pharmaceutical Sciences 102, 4274–4283 (2013).
7. Largoni, M., Facco, P., Bernini, D., Bezzo, F. & Barolo, M. Quality-by-Design approach to monitor the operation of a batch bioreactor in an industrial avian vaccine manufacturing process. Journal of Biotechnology 211, 87–96 (2015).
8. Schmidberger, T., Posch, C., Sasse, A., Gülch, C. & Huber, R. Progress toward forecasting product quality and quantity of mammalian cell culture processes by performance-based modeling. Biotechnology Progress 31, 1119–1127 (2015).
9. Luciani, F. et al. Implementing quality by design for biotech products: Are regulators on track? MAbs 7, 451–455 (2015).
10. Quality Guidelines : ICH. Available at: https://www.ich.org/products/guidelines/quality/article/quality-guidelines.html. (Accessed: 2nd January 2019)
11. Quality: Quality by Design (QbD) | European Medicines Agency. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/research-development/scientific-guidelines/quality/quality-quality-design-qbd. (Accessed: 2nd January 2019)
12. Research, C. for D. E. and. About the Center for Drug Evaluation and Research - Pharmaceutical Quality for the 21st Century A Risk-Based Approach Progress Report. Available at: https://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/OfficeofMedicalProductsandTobacco/CDER/ucm128080.htm. (Accessed: 2nd January 2019)